贾征宇,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能显着获益于PD-1免疫治疗 美国研究者经过基因测序找到答案,孙耀琦

协和神经肿瘤周刊

第12期

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯,近年来跟着免疫医治技能的鼓起,免疫医治不但在许多恶性肿瘤范畴开端了根底和临床方面的探究,而且还在一些病种上取得了大幅发展。

作为脑部最常见的恶贾征宇,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能明显获益于PD-1免疫医治 美国研讨者通过基因测序找到答案,孙耀琦性肿瘤,初中女生打架胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)选用PD-1按捺剂免疫医治后,并没有表现出明显的生计优势。

但P战争D-1在胶质瘤医治中,也存在效果明显的个例,这背面是偶尔仍是存在着没有发现的影响GBM对立PD-1免疫医治的深层贾征宇,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能明显获益于PD-1免疫医治 美国研讨者通过基因测序找到答案,孙耀琦机制呢?

针对这一重要的临床问题,2019年2月,医学类1区的杂志Nature Medicine(IF=32.621)宣布了来自美国哥伦比亚大学体系生物学系(Department of Systems Biology, Columbia University)的Junfei ZhaoAndrew X. Chen的关于胶质瘤免疫医治的文章。

该研讨通过比较胶质母细胞瘤患者中对立PD-1医治有用和无效人群的基因组以及转录组,发现影响PD-1按捺剂效果于GBM中的要害通路和重要基因骤变形式,制造免疫医治中GBM的进化树,取得挑选GBM免疫医治有用患者的要害基因和效果通路的信息,关于辅导临床GBM的个体化免疫医治有重要意义。

文章原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0349-y

编译者按

GBM中免疫医治继续升温,可是一向缺少明显的根据支撑,最近的一项临床试验也指出在复发GBM中PD-1免疫检查点按捺剂只在8%的患者身上有客观缓解率。抗PD-1免疫医治主要是通过阻断肿瘤细胞和T细胞的PD-1/PD-L1结合,然后防止T细胞耗竭,添加本身T细胞对肿天使要造反瘤的杀伤才能。现在抗PD-1免疫医医治效的影响要素主要与肿瘤骤变负荷和T细胞滋润率有关,而GBM比较较于现在取得较大成功的非小细百度运用胞肺癌以及黑色素瘤来说,肿瘤骤变负荷低,而且儿子妈妈今日满意你具有免疫按捺的微环境,因而想在GBM中完成PD-1按捺剂医治是好不容易的。可是临床上仍存在难以解说贾征宇,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能明显获益于PD-1免疫医治 美国研讨者通过基因测序找到答案,孙耀琦的获益于免疫医治的患者,其背面的深层原因或许是GBM免疫医治打破的关键。

研讨办法

本研讨入组66例患者进行回忆性研讨,当选规范是通过规范医治后复发GBM的成人患者,复发后进行PD-1按捺剂医治(pembrolizumab或许贾征宇,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能明显获益于PD-1免疫医治 美国研讨者通过基因测序找到答案,孙耀琦nivolumab),并根据效果分红反响组和非反响组人群。台儿庄战争反响组人群的确诊规范为满意下面任何一条:1)PD-1按捺剂医治后进行手术切除的安排样本大部分只表现出炎性反响,很少或没有肿瘤细胞存在(或许表现出假性发展);2)至少6个月内MRI显现肿瘤体积保持安稳或许继续缩abcc小。

图1. 研讨患者当选规范和试验流程

生计剖析

随后对入组患者的临床和个人信息的核算包含反响形式、医治初始年纪、性别、选用的PD-1按捺剂品种进行了单要素生计剖析。发现对PD-1按捺剂的反响性和患者从免疫按捺剂医治开端的总生计期(OS)明显相关:反响性人群的均匀生计期为14.3个月,而非反响性人群的均匀生计期仅为10.1个月(P=0.0081,log-rank 李开复test)。

图2. 抗PD-1免疫医治GBM反响组以及非反响组生计曲线

测序成果

进一步研讨人员剖析了17个患者配对的58个全基因组样本和38个转录组样本,兼并39个患者的基因测序成果,并得到如下的成果及剖析。

1. 反响组和非反响组差异

检测的肿瘤样本中均匀有47个非同义体细胞骤变,在反响组和非反响组间,非同义单核苷酸变异数,非整倍体数以及人白细胞抗原I(HLA-I)表达没有明显差异。有报导说在黑色素瘤以及非小细胞肺癌患者中HLA-I基因的相似性影响免疫医治的生计期,可是在本试验GBM样本中没有明显效果。

2. 基因通路改动和骤变差异

肿瘤细胞中PTEN基因缺失能够导致肿瘤滋润T细胞削减,按捺细胞自噬,下降T细胞介导的肿瘤细胞杀伤,而且在GBM中也证明T细胞能够更有用杀伤PTEN基因野生型的肿瘤细胞。

反响组和非反响组患者的基因骤变信息标明,在IDH1野生型患者中,PTEN骤变明显集合在非反响组中(P=0.0063),即使比较于人群中的PTEN骤变基线(33%,TCGA)也明显升高(P=0.0018)。

运用单样本基因富集剖析(single-sample geneset enrichment analysis, ssGSEA)核算肿瘤样本中的PI3K-AKT通路的基因富集状况,在PTEN骤变的PD-1按捺剂非反响组肿瘤中PI3K-AKT通路活性明显高于反响组。而且发现另一条明显改动的MAPK通路,MAPK通路骤变在之前的黑色素瘤研讨中证明与免疫医治的效果相关。比较较于人群中的核算贾征宇,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能明显获益于PD-1免疫医治 美国研讨者通过基因测序找到答案,孙耀琦骤变率(7.8%,TCGA)和非反响组,MAPK通路的基因(BRAF和PTPN11)骤变在反响组中更明显(P=0.018)

图3. 抗PD-1免疫医治贾征宇,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能明显获益于PD-1免疫医治 美国研讨者通过基因测序找到答案,孙耀琦GBM反响组与非反响组调控基因核算

蓝色,反响组样本;黄色,非反响组样本

因为免疫医治进程中或许存在挑选出低免疫原性肿瘤细胞的效果,因而针对5个患者样本(2个PD-1按捺剂非反响组患者,3个反响组患者)树立免疫医治前后的进化树。非反响组和反响组表现出不同的进化形式,非反响组表现出线性进化形式,而反响组表现出分支进化形式。在三个反响组患者样本中均有:医治前的具有表达特定免疫原性新抗原表位的基因,而在医治后消失的状况。

图4. 反响组与非反响组在医治中的进化形式

通过T细胞抗原受体(T cell antigen receptor, TCR)和免疫球蛋白RNA序列盯梢肿瘤中淋巴细胞的进化进程,发现非反响组患者具有更高的T细胞克隆多样性(P=0.0凌将军24),免疫球蛋白的盯梢监测中也发现了相同的规则(P=0.048),说明晰B细胞和T细胞在PD-1按捺剂医治反响性上的协同效果

图5. 反响组和非反响组的免疫湖北省博物馆医治前后TCR多样性

通过分解富集剖析MSigDB中的基因信息,发现PD-1按捺剂医治前,在非反响组样本中有调理性T细胞(Treg细胞)相关的基因富集(P=0.037),其基因表达也更活泼。表达FOXP3的Treg细胞能够按捺自体免疫反响,按捺癌症过继免疫医治的效果。在免疫医治的进程中,反响组的肿瘤免疫按捺基因如FOXP3和STAT3,以及调李连杰电影控肿瘤免疫侵袭特征的基因表达愈加活泼

对肿瘤样本的组化成果显现Treg细胞并非来自于肿瘤细胞,对GBM的9000个细胞进行转录组学研讨,发现PTEN骤变的肿瘤赋有免疫按捺的特征。进一步拓扑学剖析发现了三个重要的细胞群:小胶质细胞,繁衍旺盛的肿瘤细胞(Ki-67+),具有搬运标志物(CD44+)的肿瘤细胞,其间CD44+相关的肿瘤中罗剑红免疫按捺的特征最明显。

图6.桃花源 表达CD44肿瘤细胞花朵图片免疫按捺环境的细胞组分

上述研讨证明PTEN能够在肿瘤免疫微环境的构成中起重要效果,从TCGA数据库提取剖析了172个样本中的RNA-seq信息,PTEN骤变和FOXP3相关的转录特征以及低肿瘤均一性明显相关(P=0.028)。单样本基因富集剖析丈量每个样本中的24种免疫细胞的滋润状况,PTEN骤变和肿瘤微环境中的巨噬细胞,小胶质细胞以及中性粒细胞明显相关(P<0.05)。研讨人员曾在胶质瘤研讨中发现肿瘤相关巨噬细胞开释生长因子,细胞因子能够促进肿瘤的增殖,生计以及搬迁。

研讨是否PTEN骤变和肿瘤微环境的组成结构相关,使用定量多重免疫荧光(quantitative multiplex immunofluorescence,qmIF),剖析17个患者配对PD-1按捺剂医治前后的FFPE(formalin-fixed paraffin embedded)染色样本,PTEN骤变肿瘤有更高的CD68+巨噬细胞的滋润,但成果gary不明显,进一步细化分类,发现CD68+HLA-DR-的巨噬细胞在PTEN骤变的样本中份额明显升高(P=0.011)。而免疫医治后,PTEN野生型的样本中CD3+T细胞(CD8+/-)密度明显升高(P=0.0095),PTEN骤变型样本中则不具有相关改变。

图7. 免疫医治前后特别符号细胞类型的份额

评价不同细胞类型间的集合程度,使用空间核算办法,免疫医治前PTEN骤变样本中肿瘤细胞集合愈加严密(P=2节哀顺变.4x10-4),而PTEN野生型样本中巨噬细胞在医治后集合程度更高(P=0.0012),在PTEN骤变细胞中刚好得到相反的结花液果(P=0.032)。

总结

首要发现抗PD-1医治有用的GBM患者总生计期更长,在本试验中,非反响组PTEN骤变份额更高,RNA-seq证明PTEN骤变能够诱导免疫按捺的肿瘤微环境,而这种免疫特征并非来源于传统意义上的Treg细胞,而是过表达CD44的肿瘤细胞,一般意味着更高的细胞活动性和GBM的侵袭性。组化剖析证明在PTEN骤变的肿瘤中T细胞滋润缺乏。通过空间核算剖析发现PTEN骤变的肿瘤细胞集合程度更高,必定程度上能够阻挠免疫细胞的滋润,有益于肿瘤细胞的存活。MAPK信号通路在以往的研讨中和肿瘤免疫的不良预后相关,可是在一项临床前研讨中标明MAPK通路的按捺能够进步免疫医治的效果,在本行列中也是表现为MAPK通路中BRAF/PTPN11的骤变在对立PD-1医治有用的患者组大众更明显。实际上也或许存在交联的调控网络,如在前列腺癌中存在的PTEN-PTPN11通路轴贾征宇,协和神外| 哪类胶质瘤母细胞瘤能明显获益于PD-1免疫医治 美国研讨者通过基因测序找到答案,孙耀琦调控免疫按捺。

另外在本研讨中也表现了GBM在免疫医治进程中的进化特征,也证明免疫体系在肿瘤的发作进程中也起到了筛除高免疫原性表位的“肿瘤修改”效果,相同在免疫医治后也存在免疫按捺相关基因的高度建德气候活泼,然后促进肿瘤的免疫逃逸和存活。

编译作者

北京协和医院神经外科、北京协和医学院临床医学八年制2014级博士生 刘芃昊

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授,医学博士、留美博士后

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